《自然医学》重磅：癌症(zheng)液体活检大(da)突破！科学家(jia)首次证(zheng)实血浆TMB可以稳定(ding)预(yu)测免疫治疗(liao)效果 免(mian)疫(yi)治疗(liao)时代(dai)，终(zhong)于迎来了满足免(mian)疫(yi)治疗(liao)需(xu)求的液体活检技术。 由加(jia)州(zhou)大(da)学戴维斯(si)分校综(zong)合癌(ai)症(zheng)中心David R. Gandara，和基(ji)因泰克公司David S. Shames领衔的联合研究团队(dui)，在著名期刊Nature Medicine发表重(zhong)要研究成果。 基于(yu)Foundation Medicine， Inc（FMI）的液(ye)体活检(jian)技术(shu)，他(ta)们首次证(zheng)实血浆(jiang)中肿瘤突变负(fu)荷（bTMB）可准确(que)重复(fu)测量，并且与(yu)免疫检(jian)查点抑制剂疗(liao)效(xiao)相关(guan)。证(zheng)实了血浆(jiang)TMB对(dui)免疫治疗(liao)药(yao)物(wu)疗(liao)效(xiao)预测的有效(xiao)性。 为免疫治疗疗效的(de)预测，提供了一种更小侵(qin)入性，更好(hao)重复(fu)性的(de)替代检(jian)测方(fang)案。这(zhei)意味着，接受免疫治疗的(de)癌症(zheng)患者，在不久的(de)将(jiang)来，有(you)望得到更便(bian)捷、更准确的(de)预测疗效的(de)方(fang)法。 在介绍什么(me)是肿(zhong)瘤突变负荷（bTMB），以及(ji)它为什么(me)能预测免疫治(zhi)疗疗效(xiao)之前，我们有必要(yao)回顾一(yi)下(xia)TMB这个“程(cheng)咬(yao)金”是如何杀出来的(de)。 自2014年免(mian)疫(yi)检查点抑制(zhi)剂疗(liao)法获(huo)得FDA批准以来，癌(ai)症治疗(liao)领(ling)域发(fa)生了翻(fan)天覆(fu)地的变化。 不过呢，究(jiu)竟哪(na)些(xie)癌症患者适合接受免疫检查点抑制(zhi)剂(ji)就(jiu)变成了一个问(wen)题。在一开始的(de)时候，科(ke)学家和医生是用肿瘤组织细胞PD-L1表(biao)达(da)水(shui)平来预测(ce)的(de)。但(dan)是，科(ke)学家很快就(jiu)发现一个问(wen)题：PD-L1表(biao)达(da)水(shui)平也(ye)不能解释所有的(de)问(wen)题[2]。 例如在(zai)2016年，施贵宝（BMS）宣布其PD-1抗体Opdivo在(zai)非小(xiao)细胞肺癌III期临床(chuang)Checkmate-026中没有抵达主要(yao)临床(chuang)终点[3]。在(zai)这个研究中，研究人员发(fa)现，对(dui)于那些PD-L1≥5%，且(qie)未(wei)经治疗的晚期肺癌患者，Opdivo未(wei)能比(bi)标(biao)准化疗延长无进展生(sheng)存期。 此消息一出，BMS市值下跌240亿美(mei)元，遂(sui)有人戏称“这不像是(shi)Checkmate-026失(shi)败了(le)，而是(shi)26个(ge)Checkmate试验(yan)失(shi)败了(le)”。 按照之前对免疫检查点(dian)抑制(zhi)剂的理(li)解，PD-L1≥5%疗(liao)效(xiao)还(hai)不好，这是难以置信的。 不过(guo)它(ta)确实(shi)发生了，事实(shi)就摆在那里。但是研(yan)究人员认为(wei)，Checkmate-026失败的锅(guo)，不能让(rang)Opdivo背，背后(hou)肯(ken)定有其他原因。 于(yu)是他们又回过头去分析试(shi)验数据，发现(xian)对(dui)于(yu)那些TMB水平(ping)高的(de)患者，用Opdivo进行治疗后，肿(zhong)瘤缓解(jie)和(he)生(sheng)存获益的(de)结果(guo)都显着优(you)于(yu)化疗[4]。 这(zhei)就不得了(le)了(le)，PD-L1表(biao)达水(shui)平搞不定的事(shi)情，竟然被名不见(jian)经(jing)传(chuan)的TMB搞定了(le)。研究人(ren)员很快将目(mu)光转向TMB。 也(ye)正是这(zhei)个(ge)研究，开启了TMB在肺癌免疫治疗疗效预测领域的(de)应用(yong)。 TMB是个啥呢(ni)？前面已(yi)经介绍过，它的中文(wen)名(ming)字叫肿瘤突(tu)变(bian)(bian)负荷，它代(dai)表(biao)的含(han)义是：每(mei)百万碱(jian)基中被检(jian)测出的基因(yin)点突(tu)变(bian)(bian)和插入缺(que)失(shi)突(tu)变(bian)(bian)个数（想想你经常会看(kan)到(dao)TMB＞10 mut/Mb之类的表(biao)述）。 这(zhei)(zhei)个概念(nian)诞生的(de)(de)逻辑是这(zhei)(zhei)样的(de)(de)：免(mian)疫(yi)(yi)治疗(liao)之所以能发挥良好的(de)(de)抗(kang)癌(ai)效果，主(zhu)要依赖于免(mian)疫(yi)(yi)细(xi)(xi)胞对癌(ai)细(xi)(xi)胞特异性抗(kang)原的(de)(de)识(shi)别；因此，从(cong)理论(lun)上讲，那些(xie)携带(dai)基因突变越多的(de)(de)癌(ai)症患者（TMB会比较高），癌(ai)细(xi)(xi)胞产(chan)生的(de)(de)新抗(kang)原越多，被免(mian)疫(yi)(yi)细(xi)(xi)胞识(shi)别的(de)(de)可能性更高。也(ye)就(jiu)是说，TMB越高，患者或许从(cong)免(mian)疫(yi)(yi)治疗(liao)中获益(yi)越多。 虽然(ran)Checkmate-026这个研究(jiu)有一些暗示，但是(shi)TMB真的有用(yong)吗？如果有用(yong)，中间(jian)那条线又是(shi)多少(shao)呢？ 这个问题必(bi)须得搞明(ming)白。 DNA sequence 于是，BMS又(you)借助FMI的伴随诊断产(chan)品FoundationOne CDx，开展了两个非小细胞肺癌一线治疗临床研(yan)究：CheckMate-227和CheckMate568。 我们先来看(kan)看(kan)CheckMate-227。在(zai)这个研究(jiu)里，研究(jiu)人员(yuan)发现：在(zai)TMB≥10 mut/Mb的晚期(qi)(qi)非小细胞肺癌(ai)患者中，与铂类双联化疗(liao)相比，Opdivo加(jia)低剂量Yervoy治(zhi)疗(liao)明显延长了(le)1年的无进展生(sheng)存率（42.6% vs 13.2%），竟(jing)翻了(le)3倍多；无进展生(sheng)存期(qi)(qi)也显着延长（7.2月(yue)(yue) vs 5.4月(yue)(yue)）[5]。 这(zhei)个研究(jiu)结果就厉害(hai)了。这(zhei)可(ke)是(shi)在(zai)全(quan)球(qiu)范围内首次在(zai)III期临床试验中证实(shi)：无论PD-L1表达水平如何，只要非(fei)小(xiao)细胞肺癌患者的(de)TMB高，联合(he)免疫治疗(liao)都能够给他们(men)带(dai)来无进展生存期显着获益。 与此同时(shi)，CheckMate568也表(biao)明，在接受(shou)opdivo联合Yervoy治疗的非小细胞(bao)肺癌患(huan)(huan)者(zhe)，TMB≥10 mut/Mb的患(huan)(huan)者(zhe)中位(wei)无进展生(sheng)存期几乎是TMB＜10 mut/Mb患(huan)(huan)者(zhe)的3倍（7.1月 vs 2.6月），无论PD-L1表(biao)达水平如何。 这两个研究奠(dian)定了TMB在预(yu)测免疫治(zhi)疗效果中的地位(wei)。去(qu)年(nian)年(nian)底(di)，约翰·霍普金斯大学的Elizabeth Marion Jaffee教授在分析了多个临床研究数据(ju)之后，得出结论：TMB与免疫检查点(dian)抑制剂治(zhi)疗的响应率之间有(you)显着的正相关关系[6]。 同样在去(qu)年(nian)年(nian)底，FoundationOne CDx成了FDA批准的首(shou)个泛瘤种伴(ban)随诊断产(chan)品(pin)，包括(kuo)324个基因(yin)，以及两(liang)个可(ke)以预测(ce)免疫检查点抑制(zhi)剂疗效(xiao)的分子标(biao)记MSI和TMB。 如前文(wen)所言，TMB虽好，但是目前主要还是基于肿瘤组(zu)(zu)织(zhi)的(de)一种检(jian)测方式。然而(er)，有很(hen)多患者没有足(zu)够(gou)的(de)肿瘤组(zu)(zu)织(zhi)可供(gong)使用，甚至(zhi)有些(xie)患者还不适合做组(zu)(zu)织(zhi)活检(jian)，在非小细胞肺癌里面就有近30%的(de)患者是这样的(de)状况(kuang)[7，8]。 因此，患者对开(kai)发一种基于(yu)血(xue)液的无创(chuang)免疫检查(cha)点抑制剂(ji)治疗疗效预测的方法，有迫(po)切的需(xu)求。 为了解决上面那个临床的需(xu)求，基因(yin)泰(tai)克的David S. Shames与(yu)加州大学(xue)戴维斯(si)分校综(zong)合癌(ai)症中(zhong)心(xin)的David R. Gandara，以及FMI的科学(xue)家们(men)可费力不(bu)少心(xin)思。他(ta)们(men)先开发了一(yi)套在血液中(zhong)检测(ce)TMB的技术方案，我们(men)姑且叫它bTMB，其实它使用的技术跟(gen)FoundationOne Liquid类似(si)。 紧接着，他们找到了两个(ge)PD-L1抑制剂Tecentriq治疗非小(xiao)细胞肺(fei)癌的(de)临床研(yan)究，代号分别为：POPLAR（NCT01903993）和OAK（NCT02008227）。这两个(ge)临床研(yan)究收集了足(zu)(zu)够(gou)的(de)患者血液样本，足(zu)(zu)够(gou)科学家(jia)们做回顾性(xing)的(de)临床研(yan)究了。 为(wei)了(le)(le)保(bao)险起见(jian)，研(yan)究人员先(xian)对两个临床队列的bTMB与tTMB（组(zu)织样(yang)本的TMB）做了(le)(le)比较，确定了(le)(le)在整体上tTMB与bTMB确实(shi)是呈现正相关的关系。有(you)了(le)(le)这个数(shu)据(ju)，后面的研(yan)究就可以放(fang)心开展了(le)(le)。 本研究流程 经(jing)过一些(xie)列复杂的(de)运(yun)算(suan)分析(xi)，研(yan)究人员最终选择了(le)bTMB≥16作为(wei)POPLAR队列的(de)阈(yu)值，继续在OAK队列中进行验证。 这(zhei)个阈值果然没(mei)有让研(yan)究人员失望(wang)。 在OAK队列的(de)bTMB≥16的(de)人群中，接(jie)受Tecentriq免疫(yi)治(zhi)疗(liao)(liao)的(de)患者(zhe)的(de)中位(wei)(wei)总(zong)生存(cun)期是13.5个月(yue)，接(jie)受多西他赛治(zhi)疗(liao)(liao)的(de)患者(zhe)的(de)中位(wei)(wei)总(zong)生存(cun)期是6.8个月(yue)，翻了一番！ 这个结果表明bTMB确(que)实能够作为(wei)Tecentriq免(mian)疫治疗的(de)潜在(zai)非侵入性生物标志。 深入分析发现，与之(zhi)前CheckMate-227和CheckMate568类(lei)似(si)，bTMB对PD-L1抗(kang)体疗效(xiao)的(de)预测(ce)与PD-L1的(de)高表达也是独立的(de)。 总的(de)来说，这个(ge)研(yan)究表明，通过检(jian)测bTMB可以很好的(de)预测患者能否(fou)从PD-L1抗体(ti)治疗中获(huo)益。为后(hou)续的(de)临(lin)床研(yan)究做好了铺垫。 “这是(shi)肺癌(ai)免疫治疗最激动(dong)人心的时刻(ke)。仅通(tong)过血液检(jian)查就(jiu)可以识(shi)别最有(you)可能(neng)受(shou)益的患者(zhe)，对(dui)于医生和(he)患者(zhe)来(lai)说都是(shi)一(yi)个巨(ju)大的利好。”第一(yi)作者(zhe)兼通(tong)讯(xun)作者(zhe)David Gandara表(biao)示，“这个研究成(cheng)果是(shi)我们的新技术走向(xiang)临床(chuang)的第一(yi)步(bu)。” 今年6月(yue)份和7月(yue)份Opdivo和Keytruda先后获国(guo)家食(shi)药监(jian)总局批准，在中(zhong)国(guo)获批上市(shi)销售。所以2018年也被誉为我国(guo)的免疫治(zhi)疗(liao)元(yuan)年。 可(ke)喜的(de)是，在Opdivo和Keytruda获批前一个月，迪安诊断成(cheng)为(wei)FMI在中(zhong)国的(de)合作伙伴，通过技(ji)术许可(ke)和合作，中(zhong)国患者也将能获得FoundationOne CDx的(de)检(jian)测服务。希望这些新的(de)药物(wu)和技(ji)术能给(ji)中(zhong)国癌症患者带来(lai)更好的(de)治疗效果。(生物(wu)谷Bioon.com）
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